Авторская группа:

И.С. Бакулин, А.Р. Релина, А.Г. Пойдашева, А.Х. Забирова, Д.Ю. Лагода, Н.А. Супонева, М.А. Пирадов

ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук», Москва

Квадрипалсная стимуляция (QPS) – относительно новый и крайне перспективный протокол ритмической транскраниальной магнитной стимуляции. QPS основана на применении повторяемых каждые 5 с серий из 4 монофазных стимулов с очень коротким межстимульным интервалом (5 или 50 мс, QPS5 и QPS50 соответственно). Протоколы QPS оказывают двунаправленный (в зависимости от межстимульного интервала) долговременный нейромодулирующий эффект на возбудимость моторной коры: QPS5 ее увеличивает, а QPS50 – снижает. Наиболее важным преимуществом протоколов QPS является высокая воспроизводимость эффектов, превышающая таковую для других протоколов ритмической транскраниальной магнитной стимуляции. В обзорной статье обсуждаются физиологические эффекты и потенциальные механизмы индукции нейропластичности при проведении QPS. Особое внимание уделяется потенциальным направлениям клинического применения QPS для терапевтической нейромодуляции и разработки новых биомаркеров функционального состояния мозга. Приводятся полученные данные о безопасности QPS, анализируются ограничения проведенных работ и направления будущих исследований.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) относится к числу интенсивно развивающихся методов неинвазивной стимуляции мозга с широким спектром областей применения в исследовательской и клинической практике. При ТМС переменное магнитное поле, возникающее вокруг катушки, безболезненно и неинвазивно индуцирует электрический ток, вызывающий деполяризацию мембран нейронов, потенциал действия и распространение возбуждения по нейрональным путям [1, 2].

Одним из основных направлений применения ТМС является терапевтическая неинвазивная нейромодуляция – долговременное изменение активности нейронов в месте стимуляции и связанных нейрональных сетях за счет индукции нейропластичности [3–6]. Для этого используются протоколы ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС), прежде всего стандартные высоко- и низкочастотная рТМС и стимуляция тета-вспышками (theta-burst stimulation, TBS). В большом количестве клинических исследований показана эффективность рТМС при ряде заболеваний нервной системы, в частности при депрессии, нейропатической боли, постинсультных двигательных и речевых нарушениях, болезни Паркинсона, спастичности и т. д. [3, 4, 7]. Протоколы рТМС достаточно широко представлены в отечественных клинических рекомендациях и активно внедряются в реальную клиническую практику за счет увеличения доступности оборудования и роста числа квалифицированных специалистов в этой области [4].

Серьезным ограничением протоколов рТМС является выраженная вариабельность нейрофизиологических и клинических эффектов [8–13]. Хотя количество источников подобной вариабельности очень значительно, считается, что основной проблемой является стимуляция мозга как «черного ящика» [14–19]. На основании этого разрабатываются различные подходы к увеличению прецизионности и таргетности стимуляции. 

Стандартные протоколы QPS включают 360 серий по 4 стимула в каждой, что в сумме составляет 1440 стимулов за сессию. Стимулы наносятся с частотой 0,2 Гц (то есть одна серия каждые 5 секунд), общая длительность процедуры составляет около 30 минут. Интенсивность стимуляции устанавливается на уровне 90% от индивидуального активного моторного порога. За редкими исключениями QPS проводится стандартной восьмеркообразной катушкой. Специфика метода требует специального оборудования – системы из четырёх объединённых монофазных стимуляционных блоков, генерирующих стимулы в пределах одной серии, которые подаются через одну катушку.

По данным многочисленных исследований, нейропластический эффект QPS5 (QPS5 – квадрипалсная стимуляция с межстимульным интервалом 5 мс) характеризуется увеличением амплитуды вызванного моторного ответа (ВМО) в 1,2–2,0 раза по сравнению с исходным уровнем, причём этот эффект сохраняется как минимум 60–90 минут после окончания стимуляции. Доля респондеров, то есть лиц, у которых наблюдается ожидаемое изменение возбудимости, составляет от 50 % в зависимости от условий эксперимента. В ряде работ доля респондеров достигала 80–100% для QPS50. Протокол QPS50 даёт менее выраженный и несколько менее стабильный эффект: амплитуда ВМО снижается до 0,67 от исходного уровня. При прямом сравнении с другими протоколами, в частности с тета-вспышковой стимуляцией (TBS), QPS демонстрирует более сильное и воспроизводимое воздействие.

Механизмы индукции нейропластичности при QPS остаются предметом активного изучения, однако уже установлен ряд ключевых фактов. Эффект имеет корковое происхождение, поскольку QPS не влияет на ответы, получаемые при стимуляции на уровне ствола мозга. Протоколы QPS также не изменяют значения активного и пассивного моторного порога, что делает маловероятной связь эффекта с изменением мембранной возбудимости нейронов. Основной механизм связывают с модуляцией эффективности синаптической передачи в коре, в частности с изменением передачи возбуждения между пирамидными клетками II/III и V слоёв коры. Это подтверждается влиянием QPS5 на кривую рекрутмента (зависимость амплитуды ВМО от интенсивности стимуляции): после QPS5 угол наклона кривой увеличивается, что указывает на усиление синаптической передачи. Также наблюдается увеличение внутрикоркового облегчения после QPS5 и его снижение после QPS50, тогда как на короткоинтервальное внутрикорковое торможение протоколы значимого эффекта не оказывают.

Существенные доказательства синаптической природы эффектов получены в фармакологических исследованиях. Леводопа, усиливающая дофаминергическую передачу, потенцирует как ДВП-подобный эффект QPS5, так и ДВД-подобный эффект QPS50. Кофеин, напротив, уменьшал у респондеров с достаточно выраженным исходным ответом, что согласуется с его известным ингибирующим влиянием на ДВП. Важным подтверждением служат эксперименты по метапластичности – последовательному применению двух протоколов. Прайминг (предварительная стимуляция) в виде короткого 10-минутного протокола QPS5 ослабляет последующие ДВП-подобные эффекты активирующих протоколов и усиливает ДВД-подобные эффекты ингибирующих. Прайминг QPS50 действует противоположным образом. Эти результаты согласуются с теорией метапластичности Bienenstock–Cooper–Munro, согласно которой предшествующая активность изменяет порог индукции пластичности.

QPS обладает не только локальным, но и нейросетевым эффектом. Стимуляция моторной коры модулирует активность соматосенсорной коры: QPS5 увеличивает, а QPS50 уменьшает амплитуду компонента P25–N33 соматосенсорных вызванных потенциалов, что объясняется прямыми связями между соответствующими корковыми полями. Кроме того, QPS влияет на возбудимость контрлатеральной моторной коры, межполушарное торможение и функциональную коннективность между полушариями.

Перспективы клинического применения QPS включают как терапевтическую нейромодуляцию, так и использование в качестве биомаркера функционального состояния мозга. В описании двух клинических случаев применение QPS5 в сочетании с физической терапией сопровождалось улучшением функции верхней конечности. Описан антидепрессивный эффект QPS5 левой дорсолатеральной префронтальной коры при резистентной депрессии по предварительным данным, опубликованным в виде тезисов. У пациентов с хронической мигренью курс QPS50 затылочной коры (8 сессий) привёл к уменьшению числа дней с головной болью с 20 до 12,3 в месяц, при этом у половины пациентов хроническая форма трансформировалась в эпизодическую.

В то же время имеются данные о возможных парадоксальных эффектах: у пациентов с резистентной эпилепсией QPS50 в ряде случаев вызывала учащение приступов и увеличение доли тяжёлых приступов, что указывает на необходимость крайней осторожности и индивидуализированного подхода. Этот случай также подчёркивает важность тщательного изучения эффектов QPS у разных категорий пациентов.

Биомаркерный потенциал QPS рассматривается как одно из наиболее перспективных направлений. Снижение QPS5-индуцированной нейропластичности коррелирует с когнитивными нарушениями и их прогрессированием при рассеянном склерозе. При болезни Альцгеймера уменьшение эффекта QPS5 ассоциировано с более выраженным когнитивным снижением, повышенным уровнем tau-белка и накоплением амилоида в головном мозге. Возраст также является фактором, снижающим QPS-индуцированную пластичность. Таким образом, оценка QPS-индуцированной нейропластичности может служить чувствительным маркером функционального состояния мозга, прогноза течения заболевания и эффективности терапии, особенно в доклинических стадиях нейродегенеративных процессов.

Безопасность QPS, по имеющимся данным, сопоставима с другими протоколами рТМС: серьёзных побочных эффектов, включая эпилептические приступы и синкопе, не зарегистрировано. Однако опыт применения пока ограничен несколькими сотнями здоровых добровольцев и десятками пациентов, поэтому окончательные выводы о безопасности требуют дальнейших исследований, особенно у пациентов с эпилепсией.

Заключение: QPS представляет собой крайне перспективный, но пока недостаточно изученный протокол рТМС. Его основное преимущество – высокая воспроизводимость нейропластического эффекта. Ближайшие направления исследований включают репликацию данных о воспроизводимости, изучение эффектов на немоторные зоны, нейросетевые и поведенческие эффекты, а также проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований при неврологических и психиатрических заболеваниях. Развитие этого направления может стать драйвером для создания ещё более сложных паттерновых протоколов рТМС.

Материал подготовлен на основе публикации:
*Бакулин И.С., Релина А.Р., Пойдашева А.Г., Забирова А.Х., Лагода Д.Ю., Супонева Н.А., Пирадов М.А. 
Нервно-мышечные болезни. 2025. Т. 15. №4. C. 30-40. doi: 10.17650/2222-8721-2025-15-4-30-40